Pasinaudojusi suirute Rusijoje, Abiejų Tautų Respublika ėmė kištis į Rusijos vidaus reikalus ir kovas dėl sosto. 1609 m. paskelbė karą Rusijai ir 1610 m. užėmė Maskvą. Tačiau Abiejų Tautų Respublikos sėkminga invazija į Rusiją tebuvo trumpas istorijos epizodas.

1648 m. Lenkijos valdomoje Ukrainoje prasidėjo kazokų ir valstiečių sukilimas, kurio pagrindinis tikslas buvo atskirti Ukrainą nuo Lenkijos. Sukilimui vadovavo Bogdanas Chmelnickis. Lenkijos kariuomenei niekaip nesisekė jo malšinti. Negana to, šiuo sudėtingu laikotarpiu mirė Abiejų Tautų Respublikos valdovas Vladislovas Vaza. Karaliumi išrinktas jo brolis Jonas Kazimieras Vaza.

LDK kariuomenė, vadovaujama didžiojo  etmono Jonušo Radvilos, 1649 m. sumušė kazokus Lojevo mūšyje ir 1651 m. užėmė Kijevą. Tuomet Ukrainos kazokai sudarė sąjungą su Maskva ir 1654 m. pasirašė Perejeslavlio sutartį. Respublikos karas su Rusija tapo neišvengiamas.

1654 m., pasinaudojusi pretekstu ginti kazokus, Rusijos kariuomenė įsiveržė į LDK. Lietuvos kariuomenės laimėtas mūšis prie Šklovo negalėjo sustabdyti daug gausesnių priešo pajėgų, besiveržiančių į šalies gilumą.

1655 m. rugpjūčio 8 dieną pirmą kartą istorijoje rusų kariuomenė užėmė Vilnių. Miestas buvo nusiaubtas. Netrukus užimti Trakai, Kaunas, Slanimas, Gardinas, Lyda.

Galiausiai rusų kariuomenė buvo išstumta iš nusiaubtų Vilniaus ir Kauno miestų. 1667 m. Andrusove pasirašyta paliaubų su Rusija sutartis.

Vilniaus užėmimas, aprašomas Vilniaus vyskupo Jurgio Tiškevičiaus laiške (1655 m.):

Priešas jokio amžiaus, jokios lyties nepasigailėjo, bet visur ir viską žudynėmis ir krauju užpildė, tačiau ypač Tėvų Bernardinų bažnyčią, į kur minia buvo suplūdusi kaip į talpiausią prieglobstį. Kitą dieną netikėtai atvyko pats caras ir dėl pamatytų gatvėse nepalaidotų lavonų pašiurpo. Ir nors įsakė palaidoti, bet tiek pat žmonių rengė laidotuves, kiek valdovo akys viešumoje nesusidūrė su niekuo.

A. Bumblauskas. Senosios Lietuvos istorija 1009–1795. Vilnius, 2005: 305.

Kauno nuniokojimas, aprašytas Karaliaus sekretoriaus Stepono Medekšos 1655–1657 m. atsiminimuose:

Užėjome į parapijos ir moterų vienuolyno bažnyčias, nes tik jos buvo likusios sveikos, tačiau viduje altoriai išvartyti, išdaužyti, vietomis apdeginti, knygos suplėšytos, numirėliai iš karstų išmėtyti. (...) Sveiko mūrinio namo tiesiog nei vieno nebuvo matyti. (...) Pakelėse buvo pilna lavonų; kaimai, miesteliai ir dvarai išdeginti.

A. Bumblauskas. Senosios Lietuvos istorija 1009–1795. Vilnius, 2005: 305.